No início do filme, Fred Madison (Pullman) ouve a campainha tocar. Vai à porta e uma voz diz "Dick Laurent está morto". Pela janela já não vê ninguém.

Bill Pullman é um saxofonista que começa a ter suspeitas em relação à fidelidade da sua mulher, Renée (Arquette). O casal começa a receber cassetes vídeos que mostram a fachada de sua casa e, depois, o interior do quarto mostrando-os a dormir. Numa festa, uma estranha figura diz que o conhece de sua própria casa e diz-lhe para confirmar, telefonando-lhe para lá, pois aí se encontra naquele preciso momento. E está lá mesmo.

Outra cassete chega. Desta vez mostra-nos Fred junto ao cadáver da mulher. É preso e condenado à morte. Um outro homem surge no lugar de Fred - Pete (Getty), mecânico - que não se recorda do que lhe sucedeu, e cuja família, que assistiu, prefere não contar nada. Surge agora Dick Laurent (Loggia), uma mafioso pornógrafo, e a sua acompanhante, Alice (novamente Arquette, agora loira). O envolvimento entre Pete e Alice só poderá ter consequências sangrentas.

Tal como um jam jazzístico, "Lost Highway" envereda por variações e improvisos. Daí o personagem central (mas não o que ocupa mais tempo de écran) tocar saxofone. A fuga musical tem aqui o paralelo no que Lynch definiu como fuga psicogénica (psicogénese - parte da filosofia que trata da origem e do desenvolvimento das funções psíquicas). Fred não assume perante ele próprio os seus actos, e, como tal, foge metamorfoseando-se noutra pessoa e criando outra história paralela. Não consegue evitar que tudo venha ao de cima, e que o círculo se feche. Mas continua ainda. A lógica do filme não é linear, tal como o não são o tempo e o espaço. Existem buracos negros, e é impossível de saber aonde conduzem. O inferno é na terra e o diabo está dentro de nós. Cada um de nós tem o seu. Blake (creditado como mistery man) será o diabo de Pullman - quem o conduz e quem o obriga a agir.

A estrada normalmente leva-nos de um ponto ao outro; de A a B, demorando um certo tempo, mas no universo de Lynch o caminho está distorcido, e mesmo que não se vejam cruzamentos ou curvas, eles estão lá. E podem ser fatais.

Argumento de David Lynch e de Barry Gifford.

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